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    Science:促進(jìn)癌細(xì)胞快速生長的“奸細(xì)”

    發(fā)布時(shí)間: 2012-09-10  點(diǎn)擊次數(shù): 1847次

    行為就像貪食的怪物,腫瘤需要供給充足的細(xì)胞構(gòu)件例如氨基酸和核苷酸來確保在惡劣的生存環(huán)境下保持快速地生長。然而科學(xué)家們對于腫瘤如何滿足這些迅速生長的要求還沒獲得充分地理解。現(xiàn)在來自加州理工學(xué)院(Caltech)的化學(xué)家們證實(shí)一種稱作GlcNAc ("glick-nack")的特殊糖類,在維持癌性怪物的“喂養(yǎng)”中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。這一研究發(fā)現(xiàn)為癌癥的治療干預(yù)提供了新的潛在靶點(diǎn)。新的研究結(jié)果發(fā)表在本周出版的《科學(xué)》(Science)雜志上。

    在加州理工大學(xué)化學(xué)教授Linda Hsieh-Wilson的領(lǐng)導(dǎo)下,研究小組發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞通過改變糖基化,添加碳水化合物(在這種情況下是GlcNAc)到蛋白質(zhì)上,來對它們的環(huán)境做出反應(yīng)。這zui終將幫助癌細(xì)胞生存。當(dāng)科學(xué)家們在小鼠中阻斷GlcNAc添加到一種特殊蛋白質(zhì)上時(shí),腫瘤細(xì)胞的生長受到了損害。

    研究人員利用實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的化學(xué)工具和分子建模技術(shù)確定GlcNAc抑制了糖酵解(一個(gè)涉及10個(gè)酶驅(qū)動步驟的代謝信號通路)的一個(gè)步驟。在正常細(xì)胞中,糖酵解是生成細(xì)胞功能所需高能量化合物的一個(gè)中心過程。然而Hsieh-Wilson的研究小組發(fā)現(xiàn)當(dāng)GlcNAc附著到磷酸果糖激酶1(phosphofructokinase l,PFK1)上時(shí),它在早期階段抑制了糖酵解,將前面步驟的產(chǎn)物改變路線到一條不同的信號通路上,生成了腫瘤生長需要的核苷酸,以及保護(hù)腫瘤細(xì)胞的分子。因此GlcNAc使得腫瘤細(xì)胞做成了一筆交易,它們以生成較少的高能化合物來換取生長和生存所需的產(chǎn)物。

    “我們發(fā)現(xiàn)了一條新分子機(jī)制,癌細(xì)胞采用它來生成可讓它們更快速生長,并幫助它們對抗氧化應(yīng)激的中間體,”Hsieh-Wilson說。

    這并非科學(xué)家們確定腫瘤細(xì)胞利用了一種機(jī)制可能生成了它們生存所需的中間體。但大多數(shù)其他機(jī)制均涉及遺傳改變或突變——例如*的改變導(dǎo)致了少活性形式的酶。“這里的*之處在于GlcNAc的添加是動態(tài)的和可逆的,這使得癌細(xì)胞能夠隨它所遭遇的環(huán)境而更迅速地改變它的代謝。”

    當(dāng)研究人員分析人類乳腺癌和肺腫瘤組織時(shí),他們發(fā)現(xiàn)大部分來自同一患者的腫瘤相比正常組織GlcNAc相關(guān)的糖基化增高了2-4倍。隨后,利用注入人類肺癌細(xì)胞的小鼠,研究人員用正常的PFK1酶或不能被糖基化的突變形式替換了現(xiàn)有的PFK1酶。具有突變形式PFK1的小鼠顯示腫瘤生長減少,表明阻斷糖基化損害了癌細(xì)胞生長。

    該研究表明未來的抗癌研究至少有兩條可能的途徑。一條是與當(dāng)前研究中突變PFK1酶相似的,開發(fā)出阻止PFK1糖基化的化合物。另一條就是激活PFK1酶以使糖酵解正常運(yùn)行,幫助防止癌細(xì)胞改變細(xì)胞代謝支持癌性生長。

    Hsieh-Wilson研究小組過去在腦中研究GlcNAc相關(guān)的糖基化。例如他們曾證實(shí)將GlcNAc添加到稱作CREB的蛋白上可抑制該蛋白開啟長期記憶儲存所需基因的能力。另一方面,他們還證實(shí)在前腦中顯著低水平的GlcNAc導(dǎo)致了神經(jīng)退行性變。“目前的想法是在太少和太多糖基化之間取得一個(gè)平衡。處于任何一個(gè)都會讓事情出差錯(cuò),不論是在腦中還是在癌細(xì)胞中,”Hsieh-Wilson說。

    在他們的研究中,Hsieh-Wilson研究小組發(fā)現(xiàn)這種將GlcNAc添加到PFK1的糖基化在與腫瘤相關(guān)的條件下,例如低氧水平時(shí)增強(qiáng)。他們還發(fā)現(xiàn)PFK1的糖基化對于營養(yǎng)物質(zhì)的獲得敏感。如果缺乏某些營養(yǎng)物,糖基化就會增高,腫瘤通過改變細(xì)胞的代謝能夠補(bǔ)償營養(yǎng)物的缺乏。

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